近年来，通过激活人体自身免疫系统杀伤肿瘤细胞的肿瘤免疫疗法，成为了肿瘤综合治疗的重要组成部分，日益受到科研人员的重视。

来自华南理工大学的刘同学，就以第一作者身份在国际顶级期刊Advanced Materials上，发表了一篇有关肿瘤免疫治疗的最新研究成果，并亲自解读了该文献内容，供读者参考。

刘同学所在的华南理工大学生物医学科学与工程学院王均教授团队，与新加坡南洋理工大学浦侃裔教授研究组团队，共同开发了一种智能半导体聚合物纳米免疫调节剂，用于肿瘤微酸环境激活的精准光动力免疫治疗。

①基本信息

英文标题：

Tumor-Microenvironment-Activatable Polymer Nano-Immunomodulator for Precision Cancer Photoimmunotherapy

中文标题：

肿瘤-微环境-可激活聚合物纳米免疫调节剂用于精准癌症光动力免疫治疗

发表期刊：

Advanced Materials

影响因子：

30.849（2022）

第一作者单位：

华南理工大学

通讯作者单位：

华南理工大学

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②研究摘要

纳米载体能够改善免疫制剂在体内的分布和代谢，增强药物与免疫细胞的相互作用，克服免疫治疗带来的限制因素，其在肿瘤免疫治疗上表现出巨大潜力。然而，精确调控抗肿瘤免疫的激活，仍然是一个巨大挑战。

一方面，肿瘤内源性刺激，如微酸、氧化还原电位、酶、乏氧等可激活的响应性纳米药物，在肿瘤部位特异性释放免疫制剂，降低免疫治疗的副作用，以改善抗肿瘤效果。另一方面，光、热、超声、电磁辐射等不受机体生理、病理因素影响的外源性刺激，也为免疫治疗提供了时空上可控制的方法。

光动力学疗法的原理是：在外源性光照射下，诱导肿瘤细胞免疫原性死亡（ICD），增强抗肿瘤免疫反应。因此，联合内源性和外源性刺激，构建响应性纳米制剂，有望进一步精准调控和提高抗肿瘤免疫反应。

图示：

a: 该智能半导体聚合物纳米免疫调节剂SPNI的化学结构和制备过程；

b: SPNI介导的免疫激活示意图：肿瘤微酸环境刺激R837的释放，SPNI介导的光动力疗法在肿瘤部位产生免疫原性死亡。两者协同作用，产生免疫激活。

③研究发现与创新

基于此，研究团队通过整合内源性和外源性刺激的优点，研发了一种智能半导体聚合物纳米免疫调节剂，用于肿瘤微酸环境激活的精准光动力免疫治疗。研究人员利用肿瘤微酸响应的化学键，将TLR7激动剂（R837）键合在两亲性聚合物上，同时，利用该聚合物包载近红外光响应的光敏材料，构建双重响应型纳米免疫制剂。

该纳米制剂经过系统给药后，在肿瘤部位富集，经外源性激光照射，杀伤肿瘤细胞并诱导肿瘤免疫原性死亡。同时，在内源性肿瘤微酸的刺激下，释放免疫佐剂。

在肿瘤微环境中，释放的免疫原性因子（肿瘤相关抗原及损伤相关分子模式）和佐剂协同发挥作用，可以作为原位肿瘤疫苗，激活专职抗原提呈细胞-树突状细胞，从而进一步改善抗肿瘤免疫治疗。该体系为实现精准调控的肿瘤联合免疫治疗提供了新的思路。

④实验结果展示

图示：

f：4T1小鼠乳腺癌细胞分别经PBS、SPNI、SPNC孵育24小时，经光照辐射、培养4h后，癌细胞培养上清中HMGB1的浓度；

SPNI：有TLR7激动剂的实验纳米颗粒；

SPNC：无TLR7激动剂的对照纳米颗粒；

-laser：无光照辐射；+laser：有光照辐射。

实验发现，具有光辐照组的SPNC或SPNI释放的HMGB1，比没有光辐照组的SPNC或SPNI高4.4到5.5倍。

图示：

i：经各种治疗后，小鼠的原发性乳腺肿瘤切片中，HMGB1（黄色）的免疫荧光染色图。

作为ICD指标，可通过免疫荧光染色对HMGB1进行评估。结果表明，在原发性肿瘤组织中，SPNI（+）和SPNC（-）组中HMGB1（SPNI，34.4%；SPNC，38.1%）的表达水平更高。

图示：

对4T1乳腺癌荷瘤小鼠尾静脉注射该智能纳米制剂，一天后对小鼠肿瘤进行光动力治疗，收集肿瘤组织，检测肿瘤组织间质中HMGB1（a）和ATP（b）的分泌情况。

实验结果表明，在经过光照的治疗组小鼠的肿瘤间质中，检测到了明显的HMGB1升高。

该研究证明，纳米制剂经过系统给药后，经外源性激光照射，能有效杀伤肿瘤细胞并诱导肿瘤免疫原性死亡。同时，在内源性肿瘤微酸刺激下，释放免疫佐剂，可发挥原位肿瘤疫苗的作用，精准调控和提高抗肿瘤免疫能力。