铁死亡是一种铁依赖性的，区别于细胞凋亡，焦亡，自噬的新型细胞死亡方式，主要特征是细胞内亚铁和脂质过氧化物的积累，在各类疾病发生及治疗研究中具有重要作用。近十年的研究表明，铁死亡的调控涉及多条代谢途径，其中主要有铁代谢、脂质代谢、谷胱甘肽代谢途径。本文主要分享铁代谢对铁死亡的调控。

图1 铁死亡简要通路图

铁是人体必需的微量元素之一，也是人体中含量最多的微量元素。铁离子通常以三价铁形式与转铁蛋白结合，通过转铁蛋白通道进入细胞，被金属还原酶STEAP3还原成二价铁后，参与后续多种生理和生化过程。机体内铁元素的缺乏会引发各种缺铁性疾病，如贫血、免疫力低下等，此外还会导致消化不良、记忆力低下等消化系统和神经系统疾病。然而，尽管铁元素对于机体如此重要，却也不是越多越好的。

进入细胞的铁被还原成亚铁离子后，会优先形成各种铁结合复合物，参与到各项生理和生化反应中去。当这些复合物含量接近饱和时，多余的二价铁会在细胞中积累，形成不稳定铁池。铁池中游离的二价铁参与芬顿反应，生成以羟基自由基为代表的活性氧（ROS）物质，积累的ROS将膜脂过氧化，从而造成细胞功能丧失和细胞死亡。这是细胞铁死亡的经典调控途径之一[1]。

图2  铁代谢途径对细胞铁死亡的调控

不难看出，铁代谢对于铁死亡的调控关键在于对不稳定铁池容量的调控。

01 控制铁元素的输入是调控细胞内铁池容量的主要途径之一

铁离子通过TF/TFR-1转运系统或SLC39A14通道进入细胞，相关蛋白表达水平的提升或对于TFRC（TFR-1编码基因）的过度激活都会导致细胞内铁离子过载，在不同程度上诱导铁死亡发生。而热休克蛋白β-1（HSPB1）的表达可以抑制TFR-1的表达水平[2]，减少铁的摄入，控制铁池容量。

02 将铁池中不稳定状态的铁合成各种含铁蛋白，是细胞内铁离子的重要应用途径

细胞中游离的铁元素在铁调节蛋白（IRP1/2）的作用下被各种生理和生化功能所利用，包括合成铁硫蛋白等多种铁结合蛋白，或形成铁蛋白（Ferritin）成为贮存铁。研究发现，三四脯氨酸（Tristetraprolin）在细胞缺铁条件下表达，能通过降解mRNA转录物减少多种与铁结合的蛋白，尤其是铁硫蛋白的合成，维持细胞铁池的容量[3]。铁反应元件结合蛋白（IREB2）的表达会增加铁蛋白重链和轻链的合成，诱导铁离子形成稳定状态。

03 通过降解细胞内的含铁蛋白来回收铁离子，也是增加细胞内不稳定铁池容量的途径之一

如NCOA4蛋白能通过对铁蛋白进行选择性自噬来释放铁蛋白中的铁离子；而NRF2基因调控的血红素加氧酶1（HO-1）能催化血红素降解产生亚铁离子[4]。

04 将细胞中的铁转运至细胞外，也是控制和维持细胞铁稳态的途径之一

如铁转出蛋白（Ferroportin）和铁蛋白转出蛋白（Prominin2）可分别将铁离子和铁蛋白通过各组途径输送至细胞外。其表达的降低已被证实会促进铁死亡的发生[5]。直接使用铁螯合剂来清除不稳定状态的铁，也是铁死亡研究中的常用方式之一。

图3  细胞内不稳定铁池的调控途径

随着铁死亡研究的不断深入，检测方法也越来越多，现在其方法主要集中在铁代谢和脂代谢这些铁死亡的主要调控途径。铁代谢中的Fe³⁺和Fe²⁺是判断铁死亡发生的重要指标，通过相关抑制剂和诱导剂调节铁的吸收和转运，也是铁死亡研究中常用的方法。

Elabscience®铁死亡试剂盒产品列表（点击查看）

参考文献

[1]. Dixon SJ, Lemberg KM, Lamprecht MR, et al. Ferroptosis: an iron-dependent form of nonapoptotic cell death. Cell, 2012, 149(5):1060–1072.

[2]. Sun, X, Ou, Z, Xie, M, et al. HSPB1 as anovel regulator of ferroptotic cancer cell death. Oncogene, 2015, 34(45), 5617–5625.

[3]. Sato, T. et al. mRNA-binding protein tristetraprolin is essential for cardiac response to iron deficiency by regulating mitochondrial function. Proc. Natl Acad. Sci, 2018(115): 6291–6300.

[4]. Chang, L. C. et al. Heme oxygenase-1 mediates BAY 11-7085 induced ferroptosis. Cancer Lett. 2018(416): 124–137.

[5]. Brown, C. W. et al. Prominin2 drives ferroptosis resistance by stimulating iron export. Dev. Cell, 2019(51): 575–586.