萜类天然产物及其衍生物是药物的重要来源，具有高度结构多样性和功能多样性。传统的萜类天然产物发现方法往往具有“三低”（研究通量低、产物集中度低、产量低）的缺点，从而限制了高活性萜类天然产物的进一步应用进程。

来自武汉大学的程同学，以第一作者身份在Nature子刊Nature Catalysis上，发表了一篇关于丝状真菌萜类化合物高效挖掘的最新研究成果，并解读了该文献内容，供大家参考。

程同学所在的武汉大学药学院刘天罡教授团队，开发了“基因簇功能元件理性可控重组”策略，用于丝状真菌来源萜类生物合成基因簇的高效挖掘，有效解决困扰该研究领域的“三低”研究瓶颈，显著提升发现新产物的效率。

1 基本信息

英文标题：Efficient exploration of terpenoid biosynthetic gene cluster in filamentous fungi

中文标题：丝状真菌萜类生物合成基因簇的高效挖掘

发表期刊：Nature Catalysis

影响因子：41.813（2022）

通讯作者单位：武汉大学

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2 研究摘要

萜类天然产物及其衍生物是药物的重要来源，至今已开发出包括青蒿素和紫杉醇在内的疗效显著的萜类天然产物药物。传统的萜类天然产物发现方法受限于有限生物样本资源的制约，而且新产物的挖掘难度逐渐增大。基因组测序和生物信息学注释技术的飞速发展，揭示出大量功能未知的萜类天然产物生物合成资源。异源表达作为新兴的萜类天然产物挖掘技术，丰富了萜类天然产物库，但也凸显出底盘适配性差和产物产量低的不足。如何开发出高效的萜类天然产物挖掘策略成为目前研究的热点。

3 研究发现与创新

基于此，研究团队提出“一类钥匙开一把锁”的研究理念，通过利用近源宿主解决同源基因异源表达适配性差和产量低的问题。

该研究以具有合成萜类及其衍生物天然优势的丝状真菌米曲霉为宿主，通过批量挖掘真菌萜类生物合成基因簇，结合抗炎活性筛选快速靶定高活性产物，最后代谢工程改造微生物底盘实现目标产物高效合成。

图1：丝状真菌萜类生物合成基因簇的批量挖掘和产物高效合成

4 实验结果展示

该研究在米曲霉宿主中重构了五株真菌的39个萜类生物合成基因簇，获得了205个米曲突变株，对突变株的粗提物进行基于NO模型的抗炎活性研究，将目标锁定到一个二倍半萜合酶所在的基因簇。对重构这个基因簇的突变株进行进一步分离、纯化和结构鉴定，解析该基因簇的生物合成途径。

图2：二倍半萜（Mangicols）产物生物合成途径解析

随后，该研究继续对这个二倍半萜基因簇产生的萜类产物进行抗炎活性评估。

图3：高通量产物抗炎活性筛选和二倍半萜产物活性研究

实验结果表明，化合物70相比于市售药物吲哚美辛，具有显著的抗炎活性，可以显著降低细胞水平的NO浓度。此外，化合物70还可以降低小鼠血液中IL-6、TNF-α、IL-10等临床炎症反应中水平极度升高的炎症因子的作用，极具成药研究潜力。

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