本文重点介绍一个在癌症中具有双重作用的角色——TGF-β，重点解析TGF-β的产生及其信号通路，助力大家在肿瘤免疫和靶向研究中取得重大突破。

1 TGF-β超家族简介

转化生长因子-β（TGF-β）是由结构相关的多功能细胞因子组成的超家族，包括TGF-β蛋白、激活素（activins）、抑制素（inhibins)、骨形态发生蛋白（BMPs）和生长分化因子（GDFs）等。TGF-β家族成员参与细胞的生长增殖、分化、凋亡、侵袭、上皮-间充质转化（EMT）和迁移等过程。

TGF-β失调与癌变有关。在癌症早期，TGF-β通过抑制细胞周期进程和促进细胞凋亡，表现出肿瘤抑制作用。但在癌症晚期，TGF-β具有促瘤作用，增加肿瘤侵袭性和转移。因此，TGF-β已成为肿瘤治疗药物开发的一个热门靶点。

2 TGF-β的分泌与活化

TGF-β家族的所有配体，最初都是作为前体合成和分泌的，这些前体需要进行加工（去除信号肽，蛋白水解等），产生成熟的同型或异型二聚体配体。

潜在的TGF-β复合物通过二硫键与潜在的TGF-β结合蛋白（LTBP）结合，形成一个大的潜伏复合物（LLC），与细胞外基质（ECM）中的纤维蛋白相互作用，使潜在的TGF-β稳定储存而不是进一步激活。

此外，潜伏的TGF-β还可与Treg或巨噬细胞表面以跨膜糖蛋白A为主的重复序列蛋白（GARP）和LRRC33结合。只有从潜伏复合物中释放出来，TGF-β才能具有活性，并激活其受体。

Fig 1. A) TGF-β配体作为前体分子的合成与加工；B) 大潜伏复合物（LLC）与细胞外基质（ECM）或主要膜相关蛋白GARP结合^[1]。

3 TGF-β信号通路

TGF-β通路是典型的膜-核信号传导过程，此过程涉及到受体介导激活Smad转录因子。TGF-β家族配体二聚体与膜上相应的II型受体（TβRII）和I型受体（TβRI）形成复合物，诱导II型受体磷酸化I型受体，并激活其激酶活性，而后I型受体招募并活化下游的Smad蛋白，从而诱导Smad蛋白在细胞核内聚集，并作为转录因子，发挥转录调控作用。

在哺乳动物中，业已鉴定了7种I型受体（ALK1-7）和5种II型受体，并发现了29个配体。

经典/Smad信号转导通路

Smad蛋白（Smad是由线虫的Sma和果蝇的Mad缩写而来）是TGF-β家族受体下游的信号转导分子。在哺乳动物中有八个Smad蛋白：Smad1、Smad2、…Smad8。依据在TGF-β信号转导中的功能差异，它们被分为三类^[2]：

①受体调控的Smad（receptor-regulated Smad，R-Smad-Smad1/2/3/5/8）

②通用Smad（common Smad，Co-Smad-Smad4）

③抑制型Smad（inhibitory Smad，I-Smad-Smad6/7）

Fig 2. 哺乳动物TGF-β/Smad通路中的核心信号^[3]

非经典/Smad信号转导通路

细胞中的TGF-β信号传导的多样性，不仅取决于各种配体、受体、Smad介质或Smad相互作用蛋白，还取决于TGF-β激活其他信号通路的能力。

在非典型途径中，TGF-β受体复合物通过其他因子（如TRAF4或TRAF6、TAK1、p38 MAPK、RHO、PI3K-AKT、ERK、JNK或NF-κB）传递信号，间接参与细胞凋亡、上皮-间充质转化、迁移、增殖、分化和基质形成等。

Fig 3. 非经典TGF-β信号传导与其他信号传导途径的串扰^[4]

4 TGF-β的功能：亦正亦邪

TGF-β在肿瘤发展中具有双重作用——它可以通过调节免疫系统和肿瘤微环境（TME），来促进肿瘤细胞的侵袭和迁移。

TGF-β的抑癌作用

TGF-β由基质细胞表达，包括癌症相关成纤维细胞（CAFs）和肿瘤细胞。在癌症早期阶段，基质细胞或肿瘤细胞分泌的TGF-β通过诱导细胞周期阻滞和促进细胞凋亡，来发挥抑癌作用。

TGF-β的促癌作用

在癌症晚期阶段，大多数肿瘤细胞均可分泌TGF-β，一旦TGF-β水平升高，便可以阻断未成熟的T细胞向Th1细胞分化，促进其向Treg亚群的转化，并抑制树突状细胞的抗原递呈功能，从而导致肿瘤细胞的免疫逃逸。

随着肿瘤的发展，TGF-β能够诱导上皮-间质细胞转化（EMT），使肿瘤细胞获得侵袭和迁移的能力。此转化过程在肿瘤的发生、恶化和转移，及治疗、耐药等方面发挥重要作用。

Fig 4. TGF-β对（非）癌细胞和微环境细胞的调控^[5]

小结// summary

TGF-β信号转导涉及肿瘤的发生、发展和转移。TGF-β的形成有利于肿瘤进展的免疫抑制性TME，阻断TGF-β信号转导可以抑制上皮-间质细胞转化（EMT），增强肿瘤的免疫应答，减少肿瘤的侵袭和迁移，具有良好的临床应用前景。

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