中山大学宋尔卫、苏士成教授团队近日在国际顶级期刊Nature上发表最新研究成果，揭示中性粒细胞胞外陷阱（NETs）中的DNA通过CCDC25蛋白促进癌症转移机制，并证实跨膜蛋白CCDC25作为癌细胞上的NET-DNA受体，能感知DNA进而激活ILK-β-parvin通路，从而增强细胞运动性。该研究为早期癌症转移提供治疗策略。

祝贺两位教授及其团队在顶级期刊Nature发表突破性研究成果！Elabscience^®亦非常荣幸能为这一具重大突破意义的研究助力！

基本信息：

题目：DNA of neutrophil extracellular traps promotes cancer metastasis via CCDC25

中文题目：中性粒细胞胞外陷阱中的DNA通过CCDC25蛋白促进癌症转移

期刊：Nature

IF：42.778(2019)

第一作者单位: 中山大学

通讯作者单位: 中山大学；广州再生医学与健康广东省实验室

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研究摘要：

中性粒细胞胞外陷阱（NETs）由包裹着颗粒蛋白的染色质DNA细丝结构组成，由中性粒细胞释放来诱捕微生物；近期有研究表明，NETs中的DNA（NET-DNA）与模型小鼠的癌症转移直接相关，然而，目前研究人员尚不清楚NET-DNA在患者机体癌症转移过程中所扮演的功能性角色及临床意义。

本研究中发现，NETs在乳腺癌和结肠癌患者伴随肝转移中水平很高，而患者血清中的NETs能够作为标志物预测早期乳腺癌患者的肝转移发生。NET-DNA能够作为一种趋化因子来吸引癌细胞，而并不仅是扮演一种诱捕的角色。

研究多种小鼠模型发现，肝或肺中的NETs能够吸引癌细胞，从而形成远距离癌转移；跨膜蛋白CCDC25能作为NET-DNA在癌细胞上的受体，能感知胞外DNA，进而激活ILK-β-parvin通路，从而增强细胞的运动性。研究表明，NET介导的癌症转移会在CCDC25基因敲除的细胞中消失。

临床研究发现，原代癌细胞中CCDC25蛋白表达与患者预后较差密切相关。总的来说，本研究发现跨膜DNA受体或能介导NET依赖性的癌症转移，靶向作用跨膜蛋白CCDC25或许能够成为预防癌症转移的新型潜在治疗策略。

实验设计：

· 对544位乳腺癌患者的原发性肿瘤和转移病灶中的中性粒细胞和NETosis的特异性标记物——髓过氧化物酶和瓜氨酸化组蛋白H3(H3Cit)进行免疫荧光染色来调查NET的临床重要性。

· 将E0771乳腺癌细胞注入到C57BL/6小鼠的脾脏中，对检测到肝转移前后NET的形成进行测量从而确定NETosis与肝转移的关系。

· 通过与癌细胞质膜上的DNA接收器相互反应验证NET-DNA的趋化作用。

· 临床上，CCDC25在多种类型的癌症中均有表达，由于乳腺癌和结肠癌中的表达水平较高，已在人蛋白质图谱数据库中建立索引，从而确定CCDC25与癌症患者预后差相关。

· 研究CCDC25与NET-DNA的相互作用及CCDC25下游信号传输。

研究发现及创新：

1. 研究发现中性粒细胞胞外陷阱(NETs)在乳腺癌和结肠癌患者的肝转移过程中含量丰富，可通过NETs血清含量预测早期乳腺癌患者肝转移的发生。

2. NET-DNA并非仅仅作为癌细胞的诱捕陷阱，作为一种趋化因子来吸引癌细胞。

3. 研究确定CCDC25是DNA的特异性传感器，特别是富含8-OHdG的DNA的NET中的特异性传感器。

4. CDC25作为癌细胞上的NET-DNA受体，感知胞外DNA激活ILK-β-parvin通路，增强细胞运动性。

5. 研究提出，靶向作用跨膜蛋白CCDC25或许能够成为预防癌症转移的新型潜在治疗策略。

更多信息获取：

文献链接：https://www.nature.com/articles/s41586-020-2394-6

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