细胞因子（Cytokine，CK）作为细胞分泌的信号分子，正常状态下其含量甚微，受到病原体刺激过度激活免疫细胞时，分泌的细胞因子急剧升高会攻击自身器官。

在近20年针对细胞因子的研究中，“细胞因子风暴（CSS）”一词被高频提起，临床上也开始通过监测细胞因子，来辅助疾病诊断、指导用药等。本期内容，将跟大家揭秘——细胞因子为什么这么火？

1 细胞因子简介

细胞因子是一类低分子量（60~70kDa）的可溶性小分子蛋白，由免疫细胞（如单核、巨噬细胞、T细胞、B细胞、NK细胞等）和某些非免疫细胞（内皮细胞、表皮细胞、纤维母细胞等）经刺激而合成、分泌。具有调节固有免疫和适应性免疫、血细胞生成、细胞生长、APSC多能细胞以及损伤组织修复等多种功能。

目前，发现的细胞因子种类已经有上百种。根据功能的不同，细胞因子可被分为白细胞介素（IL）、干扰素（IFN）、肿瘤坏死因子（TNF）、集落刺激因子（CSF）、趋化因子（Chemokine）、生长因子（GF）等。

这些细胞因子也可分为两大类^[1]：

一类是促炎细胞因子，可以帮助激活多种免疫细胞，促进炎症反应的发生和发展；

还有一类是抗炎细胞因子，能够消退或抑制炎症反应，使机体回归稳态。

2 细胞因子的作用方式与特点

众多细胞因子在体内通过旁分泌、自分泌或内分泌等方式发挥作用，具有多效性、重叠性、协同性、拮抗性等多种生理特性，形成了十分复杂的细胞因子调节网络，参与人体多种重要的生理功能。

细胞因子的作用方式：

Fig 1. 细胞因子发挥作用的三种方式（自分泌、旁分泌、内分泌）

细胞因子的作用特点：

►多效性：一种细胞因子可以对不同细胞发挥作用；

►重叠性：两种或两种以上的细胞因子具有同样或类似的生物学作用；

►协同性：一种细胞因子可增强另一种细胞因子的功能；

►拮抗性：一种细胞因子可抑制另一种细胞因子的功能。

Fig 2. 细胞因子的作用特点（多效性、重叠性、协同性、拮抗性）

3 “细胞因子风暴”的分子机制

细胞因子风暴指机体感染微生物后引起体液中多种细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、MCP-1和IL-8等迅速大量产生的现象。其临床特点表现为全身炎症、高铁蛋白血症、血流动力学不稳定和多器官功能衰竭，致死率极高。

Fig 3. 细胞因子风暴(CS)的机制示意图^[2]

在正常情况下，当外来病原体入侵自身细胞时，免疫系统往往会启动免疫应激机制。免疫细胞在清除这些有害物质的同时会释放促炎细胞因子（包括干扰素、白细胞介素、肿瘤坏血因子等），作为信号来号令更多的免疫细胞加入这场战争，形成正向级联反应。最终控制住入侵的病原体后，细胞因子又会减少，进而减弱炎症反应。

当免疫系统因感染、药物、自身免疫疾病等因素过度激活时，过多的细胞因子会让炎症加剧，最终形成细胞因子风暴。此时火力全开而又不受控制的免疫系统相当于一场自杀式的恐怖袭击，无差别地攻击包括病原体在内的一切细胞，进而引发全身炎症，多器官衰竭乃至死亡。

4细胞因子的临床应用

01-细胞因子与COVID-19

2020年1月25日，国际顶尖医学期刊《柳叶刀》在线发表了有关新型冠状病毒的两篇论文^[3-4]，研究结果显示：在首批确诊的 2019-nCoV（新命名：SARS-CoV-2）重症感染者里面，免疫系统均出现致命的“细胞因子风暴“现象。患者体内一系列细胞因子升高，ICU患者的IL-2，IL-6，IL-10和TNF-α的血浆浓度高于非ICU患者，这表明细胞因子风暴与疾病严重程度有关。

02-细胞因子与肿瘤免疫治疗

细胞因子是免疫系统的重要组成部分，在肿瘤免疫应答中起着关键作用。细胞因子作为抗癌候选药物或靶点，在癌症精确治疗方面具有良好的临床前景。

相关研究论文回顾了截至2021年1月，在ClinicalTrials.gov注册的2630项癌症临床试验中的27种细胞因子，总结了每种细胞因子的重要病例^[5]。

Fig 4. 细胞因子的临床研究现状。截至2021年1月在美国临床试验资料库（ClinicalTrials.gov）注册使用基于细胞因子的药物治疗所有癌症类型（A）或每种癌症类型 (B) 的临床试验数量。^[5]

此外，在一项非小细胞肺癌对免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗反应的研究中，促炎因子（IL-6、IL-8、TNF-α）水平可以识别对ICI治疗无反应的患者，而增加的 IFN-γ水平高度预测对ICI的良好和持久的反应。细胞因子的检测为区分易患严重irAEs的患者，精细化管理免疫治疗提供便利。

03-细胞因子与感染性疾病

细胞因子是炎症反应的重要介质，与许多炎症疾病的发病机制有关。细胞因子在临床上可作为非侵入性诊断标志物，用于感染性疾病预后和监测治疗反应。

相关团队对299例脓毒症、43例颅内感染患者进行了前瞻性研究，结果表明：IL-2、IL-6和IL-10是排除脓毒症和颅内感染的有效生物标志物；此外，IL-2和IL-10的结合是诊断患者是否感染革兰氏阴性菌的有效生物标志物，革兰氏阴性菌感染患者体内IL-6和IL-10会急剧升高^[6]。

04-细胞因子与自身免疫性疾病

在许多自身免疫性疾病（AID）中存在细胞因子水平失衡的情况。如类风湿性关节炎（RA）患者体内除了以TNF-α和IL-6为主的细胞因子发挥致病作用外，IL-7、IL-17、IL-21、IL-23、GM-CSF、IL-1β、IL-18和IL-33也起致病作用^[7]。

另外，在多发性硬化症（MS）活动期，IL-1、IL-2和IFN-γ的表达或分泌明显增加，而在恢复期，IL-4、IL-10和TGF-β表达或分泌增加。系统性红斑狼疮（SLE）的发生发展与TNF -α 、IL-6、IL-8和IFN-γ等促炎细胞因子在全身或局部的过度表达密切相关。因此，通过检测细胞因子的表达变化可判断疾病的发展情况。

05-细胞因子与严重创伤

在其他严重的特殊刺激中，细胞因子同样发挥着重要作用。比如烧伤，是会伴随着儿茶酚胺、生长激素和细胞因子释放的高代谢反应疾病。烧伤后机体出现天然免疫应答，包括中性粒细胞渗出到创面组织增多，单核细胞和巨噬细胞产生大量促炎细胞因子，如TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8出现明显变化。

参考文献：

[1] Liu C, Chu D, Kalantar‐Zadeh K, et al. Cytokines: from clinical significance to quantification[J]. Advanced Science, 2021, 8(15): 2004433.

[2] Karki R, Kanneganti T D. The ‘cytokine storm’: Molecular mechanisms and therapeutic prospects[J]. Trends in immunology, 2021, 42(8): 681-705.

[3] Chen N, Zhou M, Dong X, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study[J]. The lancet, 2020, 395(10223): 507-513.

[4] Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China[J]. The lancet, 2020, 395(10223): 497-506.

[5] Qiu Y, Su M, Liu L, et al. Clinical application of cytokines in cancer immunotherapy[J]. Drug design, development and therapy, 2021: 2269-2287.

[6] Ye Q, Shao W X, Xu X J, et al. The clinical application value of cytokines in treating infectious diseases[J]. PloS one, 2014, 9(6): e98745.

[7] Kondo N, Kuroda T, Kobayashi D. Cytokine networks in the pathogenesis of rheumatoid arthritis[J]. International journal of molecular sciences, 2021, 22(20): 10922.