前期内容，跟大家盘点了《细胞因子|白细胞介素之促炎细胞因子》（点击查看推文）和《细胞因子|白细胞介素之抗炎细胞因子》（点击查看推文），重点介绍了它们的结构、来源以及功能作用。本期推文，继续分享另一种重要的细胞因子——肿瘤坏死因子超家族，快来一起看看吧！

肿瘤坏死因子超家族一直以来都是出现在研究中的热门指标，不知道大家除了最常见的TNF-α之外还知道哪些成员呢？今天，就带大家了解几个重要的肿瘤坏死因子超家族成员。

01 肿瘤坏死因子超家族简介

肿瘤坏死因子超家族（Tumor Necrosis Factor Superfamily, TNFSF）是一类在C末端均含有TNF同源结构域并形成三聚体的蛋白超家族，可以与肿瘤坏死因子受体超家族（TNFRSF）结合，调节多种细胞功能，包括免疫反应、炎症反应、细胞的增殖分化凋亡等。

TNFSF/TNFRSF系统中包含19种配体和29种受体，有些配体可以与多种受体结合，同时有些受体也可以结合不止一个配体。这种配体和受体间的共享构成了一个巨大的通信网络，从而能够调节复杂的细胞反应。

Fig.1 TNFSF/TNFRSF系统中配体与受体间的相互作用^[1]

基于对转录因子NF-κB不同程度上的激活作用，所有TNF超家族中的配体都具有一定的促炎活性，其中部分配体则分别在形态发生、细胞增殖和凋亡中发挥作用。当然，例如我们非常熟悉的TNF-α，很多TNF超家族中的细胞因子都同时具有多种不同的功能。

Fig.2 TNF超家族中不同成员的功能分类^[2]

02 肿瘤坏死因子的功能

①TNF-α和LT-α

Fig.3  TNF/LT家族配体受体的来源、结合及其功能^[3]

TNF-α（Tumor Necrosis Factor-alpha）和LT-α（Lymphotoxin-alpha）是最早被鉴定为 TNF 超家族成员的两种细胞因子。它们具有同源氨基酸序列，并且都是基于它们的抗肿瘤作用而被发现的。此外，两种配体都与1型和2型TNF受体（TNFR1和TNFR2）结合并介导相似的细胞信号转导。LT-α最早作为淋巴毒素LT被发现，被鉴定为TNF 超家族成员之后则改名为肿瘤坏死因子β（TNF-β）。由于LT-β和LT-α₁/LT-β₂复合物的发现，LT最后被细分为两类：LT-α和LT-β。TNF-α和LT-α在免疫调节、炎症反应和细胞凋亡等生物学过程中发挥重要作用，其异常表达与多种疾病，如肿瘤、自身免疫性疾病和炎症疾病等密切相关。

②CD40L

Fig.4  CD40L在各类非淋巴组织激发的炎症反应^[4]

CD40L（CD40 Ligand）是肿瘤坏死因子超家族中的另一个重要成员。它是一种II型跨膜蛋白，通过与CD40受体结合，在B淋巴细胞的激活和免疫应答中发挥着关键作用。尽管 CD40被认为是CD40L 的主要结合受体，不过CD40L也能够结合整联蛋白家族中的其他受体，例如αIIbβ3、α5β1（VLA-5）、αMβ2（Mac-1）。CD40L的表达不仅限于B淋巴细胞和T淋巴细胞，还被发现在其他多种类型的细胞中，包括单核细胞、树突状细胞以及其它造血细胞，说明其在细胞通信网络中起着广泛的作用。CD40L的过度表达与多种自身免疫性疾病的发生和发展密切相关，例如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎和银屑病性关节炎。

③TRAIL

Fig.5 TRAIL诱导的细胞死亡通路及其调控^[5]

TRAIL（TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand），又称Apo2配体（Apo2L），根据其C末端胞外结构域与CD95L（FasL）和TNF的序列同源性而被鉴定和克隆。膜结合的TRAIL可被蛋白酶裂解为可溶性TRAIL，并释放到细胞间隙中。人类TRAIL与两种拮抗性TRAIL受体相互作用，分别是TRAIL-R1（DR4）和TRAIL-R2（DR5），这两种受体含有保守的死亡域基序，可以招募凋亡信号分子诱导细胞死亡。相比之下，小鼠只表达一种功能性的TRAIL拮抗性受体（mTRAIL-R）。

TRAIL还可以与其他两种不传导凋亡信号的膜受体结合，即TRAIL-R3（DcR1）和TRAIL-R4（DcR2），这两种受体被认为是拟躲避受体。此外，TRAIL还与一种可溶性受体OPG结合，但目前尚不清楚这种相互作用的生理作用。TRAIL能够选择性地诱导肿瘤细胞凋亡，而对正常细胞影响较小，因此被广泛研究作为肿瘤治疗的潜在靶点。

④RANKL

Fig.6骨骼中的RANK-RANKL-OPG信号通路^[6]

RANKL（Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa-B Ligand）主要由构成骨组织的成骨细胞、骨细胞和免疫细胞表达，作为跨膜蛋白，其胞外区域也可以被剪切成可溶性RANKL并释放到胞外环境中，与其受体RANK结合共同形成一个三聚体，促进破骨细胞生成、骨重塑和钙离子稳态。

RANKL/RANK通过TRAF6激活MAPK、NF-κB和PI3K等信号通路，增加NFATc1的表达，从而促进破骨细胞生成和骨吸收。OPG是RANKL的可溶性诱饵受体，由成骨细胞分泌，OPG/RANKL的相互作用可以阻止体内破骨细胞的形成和骨吸收。RANKL/OPG的比例是作为骨健康指标，反映了骨形成和骨吸收之间的平衡。

⑤BAFF

Fig.7 BAFF结合不同受体发挥的功能^[7]

BAFF（B-Cell Activating Factor）是成熟 B 细胞生存所必需的肿瘤坏死因子，它在B细胞的生存、活化和增殖过程中发挥重要作用。其跨膜区域可以被弗林蛋白酶剪切为具有生物活性的17KDa蛋白，可溶性BAFF可以与三种受体结合：BAFF受体BR3，膜激活物、钙调节物及亲环蛋白配体相互作用物TACI，还有B细胞成熟抗原BCMA。每种受体根据B细胞的发育阶段都有着特定的表达模式和相关功能。

○BR3是原始和记忆B细胞的主要受体，某种程度上也存在于T细胞上；

○TACI存在于边缘区B细胞和短寿命浆细胞上；

○BCMA是长寿命浆细胞的主要受体。

BAFF主要由骨髓细胞表达，此外T细胞、B细胞以及很多非造血细胞如基质细胞等也被证明可以产生BAFF。异常的BAFF表达与自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎等密切相关。

03 肿瘤坏死因子指标推荐

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以上，是分享给大家的细胞因子——肿瘤坏死因子超家族成员的种类、功能和研究应用相关的内容。下期，将继续分享跟细胞因子相关的干货内容。

参考文献：

[1]Dostert C, Grusdat M, Letellier E, Brenner D. The TNF Family of Ligands and Receptors: Communication Modules in the Immune System and Beyond[J]. Physiological reviews, 2019, 99(1):115-160. https://doi.org/10.1152/physrev.00045.2017

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[4]Karnell, J. L., Rieder, S. A., Ettinger, R., & Kolbeck, R. Targeting the CD40-CD40L pathway in autoimmune diseases: Humoral immunity and beyond[J]. Advanced drug delivery reviews,2019, 141, 92–103. https://doi.org/10.1016/j.addr.2018.12.005

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[6]Marcadet L, Bouredji Z, Argaw A, Frenette J. The Roles of RANK/RANKL/OPG in Cardiac, Skeletal, and Smooth Muscles in Health and Disease. Front Cell Dev Biol. 2022;10:903657. https://doi.org/10.3389/fcell.2022.903657

[7]Kumric M, Zivkovic PM, Ticinovic Kurir T, et al. Role of B-Cell Activating Factor (BAFF) in Inflammatory Bowel Disease[J]. Diagnostics (Basel), 2021;12(1):45. https://doi.org/10.3390/diagnostics12010045