上期内容给大家介绍了《细胞因子丨趋化因子知多少？》（点击查看推文） ，重点解析了趋化因子的种类及其生物学功能。本期重点介绍另一种重要的细胞因子——生长因子。

生长因子（Growth Factor）是具有刺激细胞生长活性的细胞因子，是一类通过与特异性的、高亲和性的细胞膜受体结合，调节细胞生长与其他细胞功能等多效应的多肽类物质。生长因子存在于血小板和各种成体与胚胎组织及大多数培养细胞中，对不同种类细胞具有一定的专一性。

生长因子的分类

生长因子的种类众多，主要有表皮生长因子（EGF）、转化生长因子（TGFα和TGFβ）、成纤维细胞生长因子（αFGF、βFGF）、类胰岛素生长因子（IGF）、神经生长因子（NGF）、血小板来源生长因子（PDGF）、促红细胞生长素（EPO）、肝细胞生长因子（HGF）、集落刺激因子（CSF）等。

1 表皮生长因子（EGF）

EGF是一种由53个氨基酸残基组成的耐热单链低分子多肽，无糖基部位，非常稳定，耐热耐酸，广泛存在于体液和多种腺体中，主要由颌下腺、十二指肠合成。EGF与靶细胞上的受体特异性识别结合后，促进受体二聚化并使细胞质位点磷酸化，最终在体内外对多种组织细胞有强烈的促分裂作用。EGF家族成员目前发现有6种，除表皮生长因子（EGF），另外还有转化生长因子α（TGF-α），双向调节蛋白（AR），β-细胞素（BTC），肝素结合EGF样生长因子（HBEGF）和表皮调节素（EPR）。

图1.表皮生长因子结构示意图

2 转化生长因子（TGF）

TGF是一种细胞质内由氨基酸组成的蛋白质，包括两类多肽类生长因子，转化生长因子-α（TGF-α）和转化生长因子-β（TGF-β）。TGF-α是由巨噬细胞，脑细胞和表皮细胞产生，可诱导上皮发育。TGF-β是一种多功能蛋白质，由成骨细胞和软骨细胞合成，通过与细胞膜表面特异性受体结合发挥生物学作用，调节成骨细胞增殖、分化。TGF-β对破骨细胞具有促进和抑制的双向作用，与骨细胞外基质代谢有关，并能够促进软骨细胞的生成。

图2.转化生长因子-β分子结构示意图

3 成纤维细胞生长因子（FGF）

FGF是一类由垂体和下丘脑分泌的多肽生长因子，以肝素/硫酸肝素作为辅助因子与其受体结合从而发挥作用，FGF对成纤维细胞有促分裂作用，可通过参与调节细胞增殖、迁移、分化和凋亡在胚胎的发育和维持机体稳定中发挥重要作用。FGF有酸性（αFGF）和碱性（βFGF）两种。其中αFGF仅分布于神经组织，βFGF普遍存在于多种组织，如脑垂体、视网膜、肾上腺、胎盘、前列腺、免疫组织系统和各种肿瘤细胞中，以垂体中含量最大。

图3.成纤维细胞生长因子-2 3D结构图

4 类胰岛素生长因子（IGF）

IGF是一种受生长激素（GH）调节的单链多肽，由70个氨基酸组成，分子量为7649 Da，结构有45%与胰岛素相似。可由肝、肾、肺、心、脑和肠等组织产生，其中大部分在肝脏合成，再释放入血液中作用于靶细胞，以达到促进生长、调节代谢的作用。IGF有IGF-1和IGF-2两种，IGF-2，主要对胎儿的生长起作用，而IGF-1是AKT信号转导途径中的一种有效天然激活剂、细胞生长和增殖的刺激因子、细胞程序性死亡的有效抑制因子。

图4.类胰岛素生长因子结构示意图

5 神经生长因子（NGF）

NGF是最早发现和最典型的神经营养因子，同时也是影响神经系统最重要的生物活性分子之一，其包含α、β、γ三个亚基组成，其中β亚基（β-NGF）是唯一具有生物学活性的亚基。β亚单位通过非共价键结合而构成活性二聚体，其中，六个半胱氨酸残基之间由二硫键相连，若二硫键结构不正确，NGF将丧失其生物活性。NGF的表达水平通常在慢性神经系统疾病中增加，NGF与其受体TrkA结合激活TrkA细胞内结构域激酶和下游信号通路的磷酸化，导致神经递质的产生和异位放电，从而致使了疼痛的产生。

图5.神经生长因子结构示意图

6 血小板来源生长因子（PDGF）

PDGF是一种刺激组织细胞增长的肽类调节因子，由细胞分泌，生理状态下存在于血小板α颗粒内，当血液凝固时由崩解的血小板激活释放出来。其家族成员包含PDGF-A、PDGF-B、PDGF-C、PDGF-D。该家族基因编码了4种同源二聚体（PDGFR-AA、PDGFR -BB、PDGFR -CC、PDGFR -DD）和1种异源二聚体（PDGFR -AB）。PDGF须与细胞膜上相应的受体PDGFR结合才能发挥其生物学效应，研究发现，PDGF通过磷酸化激活PDGFR，启动PDGF/PDGFR信号通路来发挥其相应的生物学作用。

图6.PDGF-BB单体结构示意图

7 促红细胞生长素（EPO）

EPO是体内一种分子量为30.4 kDa的酸性蛋白质，由肾脏分泌，具有疏水性、热稳定性，且不受PH值的变化所影响的特点，与促红细胞生长素受体结合共同作用，促进红细胞生成、骨细胞髓红系祖细胞生长 、促进血管生成等过程。

图7.促红细胞生长素结构示意图

8 肝细胞生长因子（HGF）

HGF是一种干细胞来源的生长因子，其结构实质是含728个氨基酸的肝素结合糖蛋白，它来自间质细胞，存在于动物和人体内多种组织和细胞中，以旁分泌方式作用于邻近细胞，与细胞表面的受体结合并激活酪氨酸激酶活性，从而发挥其较强的促有丝分裂、诱导血管生成等生物学作用。

图8.肝细胞生长因子结构示意图

二 生长因子的应用

1 肺血管重塑：

肺血管重构在慢性阻塞性肺疾病（COPD）和肺功能正常的重度吸烟者中常见，生长因子能促进肺血管重塑，如VEGF，PDGF，EGF。

2 伤口愈合：

生长因子是调节细胞对伤口愈合过程反应的内源性信号分子，其通过分泌方式与受体结合，激活细胞机制，促进伤口愈合，包括PDGF，VEGF，FGF，EGF，TGF-β，GM-CSF^[1]。

3 软骨修复：

生长因子可以刺激细胞分裂、生长和分化，在关节软骨中，通过调节局部微环境，多种生长因子协同调节关节软骨的发育和体内平衡^[2]。TGF-β超家族、FGF超家族、IGF-1和PDGF的成员都被研究作为软骨损伤和早期关节炎管理中可能的治疗手段。

4 对肝脏再生的调节作用：

肝脏在调节全身代谢和复合解毒中起中心作用，生长因子在再生肝脏细胞的活化、增殖、迁移、分化和存活中起作用，能在损伤部位表达或通过循环系统到达肝脏，与此相关的生长因子有TNF-α、TNF-β、HGF、EGF、FGF、VEGF、IGF^[3]。

以上分享给大家的关于生长因子的相关知识。

参考文献：

1. Yamakawa S, Hayashida K. Advances in surgical applications of growth factors for wound healing[J]. Burns & trauma, 2019, 7: s41038-019-0148-1.

2. Fortier L A, Barker J U, Strauss E J, et al. The role of growth factors in cartilage repair[J]. Clinical Orthopaedics and Related Research®, 2011, 469: 2706-2715.

3. Böhm F, Köhler U A, Speicher T, et al. Regulation of liver regeneration by growth factors and cytokines[J]. EMBO molecular medicine, 2010, 2(8): 294-305.